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In der Pharmakologie ist GABA die Abkürzung für Gamma-Aminobuttersäure oder γ-Aminobuttersäure, wobei die korrekte chemische Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur 4-Aminobutansäure lautet. GABA ist eine körpereigene Substanz, die neben Glycin zu den hemmenden Neurotransmittern im Zentralen Nervensystem (ZNS) gezählt wird. Nervenzellen, deren Synapsen mit GABA gefüllte Vesikel besitzen, zählen zu den inhibitorischen Neuronen.

Physiologie und Rezeptorsubtypen Alle GABA-Rezeptoren sind Transmembranproteine, das bedeutet, ihre spezielle Molekülstruktur durchdringt die gesamte Membran der Nervenzelle. Die Subtypen von GABA-Rezeptoren werden nach ihrer Übertragungsart unterschieden. Im Allgemeinen sind bei einer ionotropen Erregungsübertragung Ionen beteiligt, während bei einer metabotropen Übertragung ein Second-Messenger beteiligt ist. Die ionotrope Erregungsübertragung findet beim GABAA-Rezeptor und beim GABAA-ρ-Rezeptor statt.

Der GABAA-Rezeptor ist nach Ligandenaktivierung für Chloridionen durchlässig. Bindet GABA als Agonist am aktiven Zentrum, wird der Chloridionenkanal geöffnet und Chlorid-Ionen strömen nun in das Innere der Nervenzelle ein. Es kommt so zur Hyperpolarisation der Nervenzelle. Hier imitieren oder verstärken alle GABA-ergen Substanzen die Wirkung von GABA. Der GABAA-ρ-Rezeptor wurde früher als GABAC-Rezeptor bezeichnet. Seine Molekülstruktur unterscheidet sich vom GABAA-Rezeptor durch die sogenannte ρ-Untereinheit.

Diese bedingt, dass Substanzen wie Barbiturate oder Benzodiazepine an ihm unwirksam sind. Er kommt vermutlich ausschließlich in der Netzhaut des Auges vor. Am GABAB-Rezeptor findet eine metabotrope Übertragung statt. Er gehört zu den präsynaptischen Autorezeptoren, die G-Protein-gekoppelt sind. Nach erfolgtem Reiz wird GABA in den synaptischen Spalt freigesetzt. Ein Teil der GABA diffundiert zurück zur präsynaptischen Membran und koppelt an den präsynaptischen Autorezeptor.

Der Reuptake führt so zur gesteigerten Öffnung von Kaliumkanälen und verminderten Öffnung von Calciumkanälen. Beides verstärkt zusätzlich die Hyperpolarisation der Nervenzellmembran. Zusätzlich befinden sich GABAB-Rezeptoren auch auf der postsynaptischen Seite. Durch deren Innervation wird der K+-Ionen-Einstrom in das Neuron verstärkt und ein sogenanntes inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP) ausgelöst.

Propofol ist als Kurznarkotikum sehr beliebt, weil es die Patienten angenehm einschlafen und aufwachen lässt und es nur selten zu Übelkeit und Erbrechen kommt.

Sedativa, Hyptonika und Narkotika Substanzen, die vorwiegend am GABAA-Rezeptor angreifen sind Benzodiazepine, Barbiturate, Propofol und viele Antiepileptika. Benzodiazepine binden allosterisch am GABAA-Rezeptor und verstärken die Wirkung von GABA. Erst wenn GABA am Rezeptor gebunden ist, wird der Chlorid-Kanal geöffnet und es kommt zu einer Hyperpolarisation der Nervenzelle. Alle GABA-ergen Substanzen wirken sedativ/hypnotisch (schlaffördernd), tranquillatorisch (beruhigend), anxiolytisch (angstlösend), antikonvulsiv (gegen epileptische Anfälle), muskelrelaxierend (krampflösend an der quergestreiften Muskulatur) und amnestisch.

Das heißt, dass für einen bestimmten Zeitraum Gedächtnislücken auftreten können. Somit sind alle Wirkstoffe dieser Gruppe in ihrer Pharmakodynamik gleich und unterscheiden sich lediglich in ihrer Wirkdauer. Sie haben eine große therapeutische Breite, aber leider entwickeln sie eine Low-dose-Abhängigkeit und zeigen das Rebound-Phänomen, bei dem nach dem Absetzen wieder die Anfangssymptomatik eintreten kann. Pharmakologisch werden sie als Hypnotika, Tranquillanzien, Antiepileptika und Midazolam auch als Injektionsnarkotikum eingesetzt.

Zu den kurzwirksamen Benzodiazepinen gehören Brotizolam und Triazolam, die ihrerseits als Einschlafmittel eingesetzt werden. Benzodiazepine mit mittellanger Wirkdauer sind Bromazepam, Lorazepam, Oxazepam oder Temazepam. Diese dienen als Hypnotika und werden zusätzlich zur Anxiolyse und Beruhigung verwendet. Langwirksame Benzodiazepine sind Diazepam oder Nitrazepam, die bei Durchschlafstörungen, aber auch zur Anxiolyse oder bei epileptischen Anfällen eingesetzt werden. Benzodiazepin-Analoga sind Substanzen wie Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon.

Sie werden auch als Z-​drugs bezeichnet. Sie zeigen eine ähnliche Wirkung wie die Benzodiazepine, verstärken das GABA-erge System, binden aber an einer anderen Stelle des Chlorid-Kanals. Sie wirken weniger muskelrelaxierend und weniger stark antikonvulsiv als die klassischen Benzodiazepine. Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure. Dosisabhängig wirken sie sedierend, hypnotisch bis narkotisch. Außerdem haben sie eine antikonvulsive Wirkung aufgrund derer sie als Antiepileptika eingesetzt werden können.

Kurzwirksame Substanzen wie Methohexital oder Thiopental werden heute als Injektionsnarkotika eingesetzt. Das langwirksame Phenobarbital ist ein Antiepileptikum. Alle Barbiturate verstärken die GABA-Wirkung am GABAA-Rezeptor, verlängern so die Öffnung des Chlorid-Kanals und vergrößern dessen Durchmesser. Dadurch erhöht sich der Chloridionen-Einstrom in die Nervenzelle. Barbiturate besitzen eine enge therapeutische Breite und unterliegen der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV).

Injektionsnarkotika werden per Injektion appliziert. Sie führen, wie alle Narkotika, zu einer Narkose. Dies ist ein durch Medikamente verursachter, kontrollierter und reversibler Bewusstseinsverlust. Der narkotisierte Mensch ist nicht weckbar. Narkotika bewirken am ZNS, je nach Narkosetiefe, eine reversible Ausschaltung des Bewusstseins, der Schmerzempfindung, der Abwehrreflexe und teilweise des Muskeltonus.

Antiepileptika Epilepsie ist eine anfallartige, rezidivierende (wiederkehrende) Erkrankung, die auch als Fallsucht oder Krampfleiden bezeichnet wird. Sie basiert auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neuronen und führt zur Herabsetzung der Krampfschwelle. Die so vermehrt im ZNS auftretenden Aktionspotentiale führen zu Bewusstseinsstörungen und Störungen der Motorik. Je nach Epilepsieform gibt es zwar unterschiedliche Ausprägungen der Symptome, jedoch finden sich Gemeinsamkeiten in den pathophysiologischen Ursachen.

Entweder fehlt es im ZNS an der Bremse, also an GABA, sodass die Aktivität der erregbaren Neuronen sehr hoch ist, oder es ist ein Überschuss des ZNS-Aktivators Glutaminsäure vorhanden. Diese Mechanismen können bei Säuglingen und Kleinkindern im Fieber Auslöser für einen Fieberkrampf sein. Bei der Therapie der Epilepsie kommt es durch Arzneimittel an verschiedener Stelle des GABA-ergen Systems zur Beeinflussung. Aus der Gruppe der Barbiturate ist Phenobarbital bei kleinen Anfällen Mittel der ersten Wahl.

Es ist ein GABA-Rezeptor-Agonist, der stark sedierend wirkt. Valproinsäure wird bei generalisierten Anfällen als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Es führt zum Verschluss der Na+- und Ca2+-Kanäle und vermindert damit das Auslösen von Aktionspotentialen. Zusätzlich wird das abbauende Enzym GABA-Transaminase und somit der Abbau von GABA gehemmt sowie deren Synthese stimuliert. Beides führt zur Verstärkung der GABA-Wirkung. Lorazepam, Clonazepam und Diazepam sind Benzodiazepine, die direkt im epileptischen Anfall eingesetzt werden können.

Sie zeigen neben ihrem antikonvulsiven Effekt eine zentrale Dämpfung. Als Darreichungsformen stehen hier Rektiolen oder Schmelztabletten zur Verfügung. Rektiolen gehören zu den rektal zu applizierenden Darreichungsformen. Sie führen, wie auch die Schmelztabletten, zu einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung und ermöglichen nach erfolgter Resorption einen schnellen Wirkungseintritt. Beide Darreichungsformen können im Bedarfsfall auch leicht von nicht medizinisch ausgebildeten Personen verabreicht werden.

Propofol Es ist ein Phenolderivat und wird als Injektionsnarkotikum eingesetzt. Es verstärkt die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor, wirkt hypnotisch und hat keine analgetische Wirkung. Deshalb wird es zur Narkoseeinleitung in Kombination mit einem Analgetikum verwendet. Es ist gut steuerbar, da es schnell anflutet und eine kurze Eliminationshalbwertszeit hat. Als sehr lipophile Substanz kann es nicht als wässrige Zubereitung gegeben werden, sondern wird meist in Sojalecithin gelöst und als Emulsion verabreicht. Indikationen für Propofol sind die Einleitung einer Allgemeinanästhesie oder eine Dauersedation von beatmeten Patienten. Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind starkes Brennen an der Injektionsstelle, Blutdruckabfall und Atemdepression.

Baclofen Es wird als Muskelrelaxans eingesetzt. Indiziert ist die Substanz bei allen krankhaft unkontrollierbaren Erregungen der Muskulatur, wie zum Beispiel beim Hexenschuss oder auch bei Multipler Sklerose (MS). Als Derivat der GABA und greift es agonistisch vorwiegend am GABAB-Rezeptor im Rückenmark an. Das führt zur Erschlaffung der verkrampften Muskulatur und Linderung der Spastik. Die Resorption aus dem Dünndarm ins Blut ist sehr gut, jedoch ist die Blut-Hirn-Gängigkeit schlecht, sodass nur geringe Mengen Baclofen im ZNS ankommen. Deshalb stehen neben Tabletten zur oralen Applikation noch die intrathekale Injektion mittels einer Pumpe direkt in den Liquor zur Verfügung.

Zu erwartende UAW sind neben Müdigkeit auch Benommenheit und Verringerung der willkürlichen Muskelkraft. Während der Behandlung mit Baclofen, insbesondere bei Therapiebeginn, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein und es sollte auf eine aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von schweren Maschinen verzichtet werden. Gleichzeitiger Genuss von Alkohol verstärkt diese Beeinträchtigung. Da es sich in den meisten Fällen um eine Langzeittherapie handelt, muss das Absetzen von Baclofen ausschleichend erfolgen. Baclofen ist bei Krämpfen im Zusammenhang mit der Erkrankung Epilepsie kontraindiziert.

Den Artikel finden Sie auch in die PTA IN DER APOTHEKE 05/18 ab Seite 70.

Bärbel Meißner, Apothekerin