KONSERVIERUNG

Die Anwesenheit von Keimen in nichtsterilen Zubereitungen ist generell zulässig. Grenzwerte entsprechend Europäischem Arzneibuch sind jedoch nicht nur zum Zeitpunkt der Herstellung einzuhalten, sondern auch über den angegebenen Zeitraum der Anwendung. Die Konservierung ist eine wirksame Maßnahme, um Keimwachstum zu verhindern.

Verordnende Ärzte müssen davon ausgehen, dass die Rezeptur – wenn notwendig – in der Apotheke konserviert wird. Der Einsatz eines Mittels zur Konservierung kann jedoch vom Arzt ausdrücklich verboten werden, indem die Verordnung durch einen Vermerk gekennzeichnet wird, zum Beispiel mit „sine conservans“.

Bei bestimmten Zubereitungen ist der Zusatz eines Konservierungsmittels verboten . Dürfen mikrobiell anfällige Zubereitungen nicht konserviert werden, muss die mikrobiologische Qualität durch andere Maßnahmen sichergestellt werden, unter anderem Sterilisation, aseptische Herstellung und Abfüllung in Einzeldosenbehältnisse sowie Begrenzung der Haltbarkeit.

Auswahl Häufig in der Apothekenrezeptur eingesetzte Konservierungsmittel sind Carbonsäuren wie Sorbin- oder Benzoesäure, PHB-Ester und Alkohole. Die Auswahl eines Zusatzes erfolgt vor allem nach der mikrobiellen Anfälligkeit der Zubereitung, der Anwendungsart sowie dem pH-Wert der Rezeptur. Je nach Wirksamkeit unterscheidet man mikrobizid und mikrobistatisch wirksame Konservierungsmittel. Häufig ist die Wirksamkeit von der Einsatzkonzentration des Mittels abhängig.

FOLGENDE THEMEN ERWARTEN SIE NOCH
++ Herstellung von Rezepturarzneimitteln – am praktischen Beispiel aufgezeigt
++ Packmittel – ein (un)wichtiges Detail?
++ Vorbereitung der Beratung

Ist das Risiko für die Kontamination der Zubereitung bei der Entnahme hoch, sollten Konservierungsmittel mit mikrobizider Wirkung eingesetzt werden. Kann durch die Auswahl des Packmittels das Risiko stark reduziert werden, ist die Anwendung von Konservierungsmitteln mit mikrobistatischer Wirkung ausreichend. Verschiedene Konservierungsmittel haben vor allem bezüglich der fungiziden Wirksamkeit Schwächen, beispielsweise Triclosan und Benzalkoniumchlorid. Letzteres ist zudem gegen bestimmte Bakterien resistent (Pseudomonadenlücke). Durch Kombination mit Natriumedetat kann diese Wirkungslücke fast geschlossen werden.

Konservierungsmittel sind generell nur wirksam, wenn sie in der wässrigen Phase gelöst vorliegen. In der Regel sind Salze besser wasserlöslich als die nichtdissoziierten Verbindungen und werden deshalb in der Praxis häufig eingesetzt. Zu beachten ist allerdings, dass die antimikrobielle Wirksamkeit vom undissoziierten Anteil des Konservierungsstoffs ausgeht und die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes in der Zubereitung notwendig ist.

HINTERGRUND
Rezepturarzneimittel, die Wasser enthalten, bieten günstige Wachstumsbedingungen für Keime. Diese gelangen während Herstellung oder Entnahme in die Zubereitung und vermehren sich dort. Dadurch können Stabilität sowie Wirksamkeit gefährdet oder Nebenwirkungen hervorgerufen werden.

Vorzugsweise wird mit Sorbinsäure konserviert. Die Wasserlöslichkeit ist sehr gering. Bei der Herstellung von Lösungen ist deshalb das Erhitzen des Ansatzes erforderlich. Kaliumsorbat ist sehr leicht wasserlöslich, hat aber selbst keine antimikrobielle Wirkung. Eine pH-Regulation der Rezeptur zum Beispiel mit Zitronensäure ist deshalb notwendig, damit ausreichende Mengen wirksamer Sorbinsäure in Lösung vorliegen. Für Rezepturen mit einem pH-Wert größer als 5,5 sind Sorbinsäure beziehungsweise Kaliumsorbat nicht geeignet.

PHB-Ester sind phenolische Verbindungen, deren wirksamer pH-Bereich bei 6 bis 8 liegt. Konserviertes Wasser (NRF S.6.) enthält eine Mischung aus Methyl- und Propyl- 4-hydroxybenzoat. Aufgrund der schlechten Löslichkeit der PHB-Ester ist die Lagerung von Rezepturen mit Konzentrationen > 0,1 % im Kühlschrank nicht möglich. PHB-Ester reichern sich in Lipidphasen aus flüssigen Wachsen oder Fetten an und verlieren damit an Wirksamkeit, entsprechende Rezepturen dürfen deshalb nicht mit PHB-Estern konserviert werden.

Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB enthält als lipophile Phase Paraffinkohlenwasserstoffe und kann deshalb mit PHB-Estern konserviert werden. Bei basischen Rezepturen ist der Einsatz von sauren Konservierungsmitteln problematisch, da diese bei zunehmendem pH-Wert vermehrt dissoziiert vorliegen und somit unwirksam sind.

Bei Alkoholen liegt diese Abhängigkeit der Wirksamkeit vom pH-Wert nicht vor. Sie sind deshalb zur Konservierung von basischen Rezepturen geeignet. Bei der Konservierung wirkstoffhaltiger Zubereitungen ist zu beachten, dass Wechselwirkungen mit dem enthaltenen Wirkstoff vermieden werden müssen. Kationische Konservierungsstoffe, wie Benzalkoniumchlorid, sind häufig mit anderen Rezepturbestandteilen, zum Bespiel anionischen Wirk- und Hilfsstoffen, unverträglich.

Praxistipps Mikrobiell anfällige Zubereitungen werden in der Regel konserviert. Ist durch Wirkstoffe in der Rezeptur, wie PVP-Jod, Zinkoxid oder Polihexanid, oder weitere Bestandteile wie Ethanol oder 2-Propanol in ausreichender Menge die mikrobielle Stabilität gegeben, ist eine zusätzliche Konservierung nicht notwendig. Basiscreme DAC enthält 20 % Propylenglycol bezogen auf die Wasserphase und ist damit ausreichend mikrobiell stabil.

Generell sollte möglichst nur eine Konservierungsmittelart in ausreichend hoher Konzentration verwendet werden. Zur Dosierung ist der Einsatz von Stammlösungen zu empfehlen, zum Beispiel Konserviertes Wasser DAC (NRF S.6.), Edetathaltige Benzalkoniumchlorid-Stammlösung 0,1 % (NRF S.18.). Industriell vorgefertigte Rezepturgrundlagen – sogenannte Halbfertigwaren – sind in der Regel konserviert. Werden diese Grundlagen mit Wasser verdünnt, muss gegebenenfalls weiteres Konservierungsmittel zugesetzt werden. Dazu eignet sich das bereits enthaltene Konservierungsmittel.

Bei der Herstellung von Rezepturarzneimitteln müssen unbedingt Maßnahmen ergriffen werden, die eine Kontamination bei Herstellung und Abfüllung effektiv verhindern, unter anderem Ausgangsstoffe sowie Geräte möglichst keimarm einsetzen, auf geeignete Wasserqualität achten sowie Maßnahmen zur Hygiene am Arbeitsplatz sowie persönliche Hygienemaßnahmen konsequent durchführen.

Das Risiko der Kontamination der Zubereitung während der Entnahme kann durch Auswahl eines geeigneten Packmittels minimiert werden. Eine Lagerung konservierter Rezepturen im Kühlschrank ist nicht notwendig – die Kühllagerung kann sogar die Wirksamkeit des zugesetzten Konservierungsmittels vermindern.

Den Artikel finden Sie auch in Die PTA IN DER APOTHEKE 08/14 ab Seite 56.

Dr. Ulrike Fischer / Dipl.-Med.-Paed. Katrin Schüler