KÖNNEN ZEBRAFISCHE BEI DER URSACHENFORSCHUNG HELFEN?

Um Antworten zu bekommen, hat Professor Dr. Jens Kroll vom European Center for Angioscience der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg genetisch veränderte Zebrafische (Danio rerio) mit spezifischen Änderungen im Glukose- und Insulinwechsel eingespannt. Diese Änderungen rufen auch beim Menschen einen Diabetes hervor. 

Bei diabetischen Patienten treten häufig typische Veränderungen in den Blutgefäßen, Augen und Nieren auf. Diese konnten auch bei den Zebrafischen festgestellt werden. Solche Krankheitsbilder werden auch als diabetische Retinopathie und diabetische Nephropathie bezeichnet und zählen zu den mikrovaskulären Folgeschäden einer Diabeteserkrankung. Diese Veränderungen können sogar so weit gehen, dass eine Erblindung oder Dialysepflicht die Folge ist. 
 

Um neue Therapien möglich zu machen oder aber auch für die Diagnostik ist der Forscher beim Zebrafisch auf die Suche gegangen. Konkret geht es um molekulare Schalter im Stoffwechsel. Und er ist fündig geworden. Kroll ist auf einen Schutzmechanismus gestoßen, der, wenn er ausgehebelt wird, die gleichen Folgen beim Fisch zeigt, wie bei Menschen mit einem Typ-2-Diabetes.

Im Fokus seiner Forschung steht neben den klassischen Risikofaktoren wie Bewegungsmangel, dem Alter oder falscher Ernährung der Metabolismus. Hierunter versteht man die Stoffwechselwege, die unter anderem durch die Nahrungsaufnahme im Körper aktiviert werden. 

Bereits in den letzten Jahren wurde in diesem Bereich gezeigt, dass eine Vielzahl von ungewollten Verbindungen entstehen und diese wiederum im Organismus die Funktion der Proteine, Fette und des Erbguts verändern können. Daraus können sich langfristig bestimmte Krankheiten entwickelt, auch Diabetes gehört dazu. Sogenannte reaktive Aldehyde zählen zu diesen ungewollten Verbindungen und sind aufgrund ihrer chemischen Struktur sehr reaktionsfreudig. 
 

Damit gerade diese reaktionsfreudigen Aldehyde wieder schnell abgebaut werden können, gibt es einen körpereigenen Schutzmechanismus. Die Frage, die nun für Kroll und sein Team im Raum stand war, was passiert, wenn dieser Mechanismus ausfällt. Um dies herauszufinden, deaktivierten die Forscher im Zebrafisch ein Enzym (Akrlala), das normalerweise das Aldehyd Acrolein unschädlich macht. 
Die Reaktion der Fische ließ nicht lange auf sich warten. Es wurden erhöhte Mengen an Acrolein bei den Fischen festgestellt, wodurch sich wiederum ein Diabetes entwickelte und Folgeschäden in Augen und Nieren erkennbar waren. Die Ursache war, ebenso wie bei menschlichen Diabetes-Patienten, die Insulinresistenz. 

„Diese Erkenntnisse erweitern unser Verständnis zur Entstehung der Diabeteserkrankung wesentlich“, so Kroll. Sie zeigen, dass neben den klassischen Risikofaktoren Veränderungen im Metabolismus eine zentrale Ursache für die Entstehung des Diabetes sind.

Ob sich nun diese reaktiven Aldehyde dazu eignen, als Biomarker zur Vorhersage der Entstehung des Diabetes und der späteren Ausprägung diabetischer Organschäden zu fungieren, muss noch geklärt werden. Kroll und sein Team sowie Kollaborationspartner an der Universität Heidelberg wollen dieser Frage im Rahmen des Internationalen Graduiertenkollegs DIAMICOM und des Sonderforschungsbereiches SFB 1118 nachgehen. 

Des Weiteren wollen die Wissenschaftler klären, was ein Ausfall der Schutzsysteme bewirken kann. Hier ist die Frage spannend, ob sowohl die Schutzsysteme, als auch die reaktiven Aldehyde als Ansatzpunkte für Prävention und Therapie bei Diabetes und den Folgeschäden gesehen werden können.  

Quellen:
Jens Kroll et al.: „Reduced Acrolein Detoxification in akr1a1a Zebrafish Mutants Causes Impaired Insulin Receptor Signaling and Microvascular Alterations“, Advanced Science,18. Juli 2021. https://doi.org/10.1002/advs.202101281
https://idw-online.de/de/news773085