BLUTGERINNUNGSSTÖRUNGEN – TEIL 3

Ist die Blutgerinnung zu schwach, dauert eine Blutung länger als normal. Es vergeht mehr Zeit, bis der Körper die Blutung gestoppt hat – oder bis extern entsprechende Maßnahmen getroffen wurden, die Blutung zu stoppen (siehe Repetitoriumsteil 2). Sehr viel bekannter als diese hämorrhagische Diathese (erhöhte Blutungsneigung), da im Apothekenalltag wesentlich häufiger vorkommend, ist hingegen die thrombophile Diathese (erhöhte Thromboseneigung). Das heißt, die Blutgerinnung ist zu stark, es besteht die Gefahr von Thromben, Embolien – mit all ihren negativen Konsequenzen.

Denn je nachdem in welchem Teil des Körpers sich ein Blutgerinnsel bildet oder womöglich mit dem Blutkreislauf verschleppt wird und sich absetzt, wird dort die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen gefährdet, sind insbesondere Lungenembolie, Herzinfarkt oder Schlaganfall zu fürchten. Ursache der Gerinnselbildung sind auch hier Modifikationen in der Blutzusammensetzung, der Blutströmung oder auch Änderungen an den Gefäßwänden. Blutgerinnungshemmer können grob in zwei Gruppen eingeteilt werden:

– Plättchenhemmer verhindern das Zusammenballen der Thrombozyten.
– Blutgerinnungshemmer hemmen die Bildung oder Wirkung der Gerinnungsfaktoren.

Gerinnungshemmende Wirkstoffe gehören zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln. Ihre therapeutische Breite ist stets zweifach limitiert: Wirkungsverstärkung erhöht das Blutungsrisiko, Wirkungsabschwächung steigert das Thrombose- und Infarktrisiko. Welche Art von Gerinnungshemmer infrage kommt, ist von der Grunderkrankung und möglichen Begleiterkrankungen des Betroffenen (Arzneimittelinteraktionen), Alter oder Risikofaktoren, aber auch Unverträglichkeiten abhängig. Ärztlicherseits gilt es für jeden Patienten individuell die Vor- und Nachteile abzuwägen.

Thrombozyten-Aggregations-Hemmer Im Volksmund wird diese Substanzgruppe gerne als „Blutverdünner“ bezeichnet. Diese Bezeichnung ist pharmazeutisch allerdings nicht korrekt, da das Blut nicht verdünnt, sondern dafür gesorgt wird, dass sich die einzelnen Thrombozyten (Blutplättchen) nicht so leicht aneinander heften können. Ihre Wirkung ist im Vergleich zu Antikoagulanzien deutlich schwächer, weshalb sie eher zur Prophylaxe, also zur Behandlung nach einem Herzinfarkt und/oder nach Implantation von Gefäßsstützen (Stents) in die Herzkranzgefäße, zur Vorbeugung eines Schlaganfalls bei entsprechenden Risikopatienten, auch bei Vorhofflimmern oder bei Menschen mit bekannter Arteriosklerose zum Einsatz kommen.

Zu den Thrombozytenaggregationshemmern zählen unter anderem (eingeteilt nach primärem Angriffspunkt in der Wirkung):

– Cyclooxygenase-Hemmer: Acetylsalicylsäure (ASS). Hier sind mit 75 bis 100 Milligramm täglich oral eingenommen deutlich geringere Wirkstoffmengen notwendig als zur Schmerzbehandlung. Durch die Langzeitbehandlung sind insbesondere Mikroblutungen im Magen-Darm-Bereich, sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen, etwa der Haut, der Atemwege, oder auch Nierenfunktionsstörungen möglich.
– ADP-Rezeptorblocker: Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin und Ticagrelor.

Die ersten drei sind Prodrugs, sie werden erst durch einen Stoffwechselprozess, an dem maßgeblich die Enzyme CYP3A4 und CYP2C19 beteiligt sind, in aktive Metaboliten, also die eigentlichen Wirkstoffe, überführt – und dies nur zu einem gewissen Prozentsatz. Clopidogrel als Monotherapie (Einzeldosis täglich: 75 mg) wird zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall, Herzinfarkt, falls ASS weniger indiziert ist (Unverträglichkeit), genommen. In Kombination mit ASS wird es bei akutem Koronarsyndrom eingesetzt („doppelte Plättchenhemmung“) – dann meist höher dosiert (300 mg).

Aus Prasugrel entsteht wesentlich mehr des aktiven Metaboliten, weshalb die Dosis mit zehn Milligramm täglich (bei Älteren über 75 Jahre oder weniger als 60 kg) und als Erhaltungsdosis fünf Milligramm auch deutlich niedriger ausfällt. Die Zulassung erfolgte insbesondere für Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine perkutane Katheterintervention durchgeführt wurde. Im Einzelfall (höhere Reduktion kardiovaskulärer Mortalität) kann – bei strenger Indikationsstellung – wiederum Ticagrelor Vorteile bringen. Generell gilt für diese Klasse jedoch: Durch die irreversible Blockade eines Rezeptors in den Thrombozyten, stellt sich bei allen die Gerinnungsfähigkeit erst mit der Neubildung von Thrombozyten im Laufe von fünf bis sieben Tagen wieder ein.

Als hauptsächliche Nebenwirkungen aller ADP-Rezeptorblocker gelten deshalb die Gefahr zu starker Blutungen mit Blutbildveränderungen, Magen-Darm-Störungen, Urtikaria („Nesselsucht“), im Extremfall thrombotisch- thrombozytepenische Purpura (TTP – lebensbedrohliche kleinfleckige Kapillarblutungen in die Haut) und Leberschäden, seltener Dyspnoe (Atemnot). Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils werden heute deutlich häufiger Clopidogrel und Prasugrel, weniger Ticlopidin eingesetzt.
– Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten: Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban.

Diese Substanzklasse wird parenteral (intravenös) angewandt und insbesondere zusammen mit ASS und/oder Heparin zur Therapie eines akuten Koronarsyndroms (akuter Myokardinfarkt, bei instabiler Angina pectoris) eingesetzt.
– Phosphodiesterase-Hemmer: Dipyridamol, Cilostazol. Das ursprünglich als Koronartherapeutikum entwickelte Dipyridamol wird häufig in Kombination mit 25 Milligramm ASS eingesetzt.

Nebenwirkungen des Kombinationspräparates sind – neben möglichen unerwünschten Wirkungen von ASS – primär Benommenheit, Muskelschmerzen, Hitzewallungen, Hypotonie (niedriger Blutdruck), Tachykardie („Herzrasen“) sowie Verschlechterung einer koronaren Herzerkrankung (KHK). Bei arteriellen Durchblutungsstörungen, insbesondere Claudicatio intermittens („Schaufensterkrankheit“) zur Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke wird meistens Cilostazol gegeben. Häufigste Nebenwirkung sind hier Kopfschmerzen.

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Blutgerinnungshemmende Stoffe Antikoagulanzien hemmen die Bildung oder die Wirkung der Gerinnungsfaktoren. Lange Zeit waren Heparine und Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) die einzigen Substanzen zur Hemmung dieser plasmatischen Blutgerinnung. In den letzten Jahren wurden jedoch neuere Wirkstoffe entwickelt, wie etwa Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban, Edoxaban. Ist eine dauerhafte „Blutverdünnung“ notwendig, können diese neuen Wirkstoffe eine deutliche Erleichterung des Alltags bringen.

Heparin, niedermolekulare Heparine, selektive Faktor- Xa-Hemmer Vor, während und nach Operationen sowie bei Bettlägerigkeit aus anderer Ursache, manchmal aber auch zur Therapie nach Venenthrombosen oder Lungenembolie werden häufig vorübergehend gerinnungshemmende Medikamente als Thromboseprophylaxe eingesetzt. Hierzu eignen sich gut Heparin und niedermolekulare Heparine. Das körpereigene direkte Antikoagulanz Heparin ist ein polyanionisches Polysaccarid und interagiert direkt an verschiedenen Stellen der Blutgerinnungskaskade mit den Gerinnungsfaktoren.

Wesentlichster Angriffspunkt ist die Aktivierung von Antithrombin (insbesondere Hemmung der Gerinnungsfaktoren Xa und IXa), während niedermolekulare Heparine ihre gerinnungshemmende Wirkung vor allem über den Faktor Xa entfalten. Die niedermolekularen Heparine, die aus dem Nativprodukt (Heparingewinnung aus tierischem Gewebe wie Schweinedarmmukosa und Rinderlunge) auf unterschiedlichen Herstellungswegen gewonnen werden, weisen gegenüber dem Standard-Heparin für viele Anwendungsbereiche Vorteile auf. Dazu zählen eine verbesserte und kontrolliertere Wirksamkeit, eine vereinfachte Anwendung und weniger Blutungskomplikationen.

Gefürchtet ist insbesondere unter unfraktioniertem Heparin eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), also ein deutlicher bis massiver Abfall der Blutplättchenzahl. Ansonsten gelten allergische Reaktionen, Hautnekrosen, reversibler Haarausfall und bei – selten vorkommender – Langzeittherapie Osteoporosen als weitere zu beachtende Nebenwirkungen. Als Antagonist von Heparin wirkt Protaminsulfat, das beispielsweise bei einer Heparin-Überdosierung dessen Wirkung aufheben kann. (Niedermolekulare) Heparine werden im Regelfall einmal täglich, zur Gerinnselauflösung auch zweimal täglich subcutan in das Fettgewebe unter der Haut injiziert („Bauchspritzen“).

Im klinischen Bereich, etwa bei bestimmten Herzinfarktformen verabreichen Ärzte Heparine jedoch auch intravenös. Die Dosierung erfolgt nach Internationalen Einheiten (I.E.). Ausgehend von der Antithrombin-bindenden Wirkung des Heparins wurde mit dem Pentasaccharid Fondaparinux ein erster Vertreter einer eigenen Substanzklasse, der selektiven Faktor-Xa-Hemmer, entwickelt. Die Substanz soll eine bessere Steuerbarkeit der Therapie ermöglichen, auch kommen Heparin-induzierte Thrombozytopenien (HIT) so gut wie nicht vor.

Andererseits treten Blutungen häufiger auf als unter niedermolekularen Heparinen. Neben den Heparinen werden auch Heparinoide und Hirudin sowie dessen Derivate Desirudin und Bavalirudin eingesetzt. Ausgangspunkt war das Drüsensekret des Blutegels, von dem schon 1884 die stark gerinnungshemmende Wirkung festgestellt wurde.

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