ERSTE KOMBINATIONSPILLE MIT BIOIDENTISCHEM ESTETROL

Seit 60 Jahren zählt die Pille zu den meist genutzten Verhütungsmitteln. In Deutschland verhüten 44 % der Frauen zwischen 18 und 49 Jahren oral. Das geht aus der bundesweiten Online-Umfrage „NIC – New Insights into Contraception“ des Marktforschungsinstitutes Ipsos hervor. Die Umfrage zu Verhütungsansichten und -wünschen von Frauen wurde im Auftrag von Gedeon Richter durchgeführt. Dr. med. Katrin Schaudig, niedergelassene Fachärztin für Gynäkologie, Hamburg, präsentierte die neuen Daten im Rahmen der virtuellen Pressekonferenz am 8. Juni 2021 zur Einführung von Drovelis^® in Deutschland.

Gleichzeitig zeigen die Umfrageergebnisse eine tendenziell negative Einstellung der Befragten zu den in der Pille enthaltenen Hormonen und möglichen Nebenwirkungen. Rund 80 % der Frauen haben Bedenken, Hormone könnten einen unerwünschten Einfluss auf ihren Körper ausüben und haben sich zu diesem Thema schon einmal informiert. Trotz dieser Zweifel ist die Pille für 60 % der Anwenderinnen alternativlos, so die NIC-Umfrage. Für 40 % der befragten Frauen macht es einen Unterschied, welche Hormone in der Pille enthalten sind. Diese Aussage zeige den Wunsch der Frauen nach natürlichen Hormonen, die möglichst wenig in ihren Körper eingreifen, auch in der hormonellen Kontrazeption, schlussfolgerte Schaudig aus den NIC-Ergebnissen. In der Verhütungsberatung, und insbesondere der Hormonaufklärung sieht Schaudig den Gynäkologen als Ansprechpartner Nummer eins.

Dr. med. Ludwig N. Baumgartner, niedergelassener Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe, Freising, unterstrich die Bedeutung der neuen, bislang einzigartigen Wirkstoffkombination. Die innovativen Eigenschaften von Drovelis^® liegen zum einen an der Besonderheit der Estrogenkomponente Estetrol (E4), welches nur während der Schwangerschaft von der Leber des menschlichen Fötus^1,2 produziert wird und zum anderen an der Gestagenkomponente Drospirenon. Neben einer guten kontrazeptiven Sicherheit ist Drospirenon aufgrund seiner antiandrogenen sowie antimineralokortikoiden Effekte das einzige Gestagen, das pharmakologisch dem natürlichen Hormon Progesteron^3,4 ebenbürtig ist.

Estetrol unterscheidet sich von anderen in Kombinationspillen eingesetzten synthetischen und natürlichen Estrogenen durch seine chemische Struktur (zusätzliche Hydroxyl-Gruppe am C15-Atom), woraus ein spezifisches endokrines und metabolisches Profil resultiert. Das niedrig potente Estrogen besitzt eine hohe Bioverfügbarkeit von 70%5, hat einen einfachen Stoffwechselweg und bindet im Gegensatz zu den meisten Estrogenen nicht an das Plasma-Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG)^5,6.

Estetrol wird nicht über das Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert – es zeigt nur begrenzte Auswirkungen auf die wichtigsten CYP-Enzyme.⁴ Daher könnte es im Vergleich zu synthetischen Estrogenen weniger Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweisen. „Estetrol ist das leberfreundlichste natürliche Estrogen, das wir kennen“, so Baumgartner. Ein weiterer Vorteil von Estetrol: seine verlängerte Eliminationshalbwertszeit gewährt stabile Hormonspiegel mit einer langen Wirkdauer.⁶

Auf der Suche nach einer Dosiskombination, bei der in Zyklus 6 nicht mehr als 20 % der monatlichen Abbruchblutungen ausbleiben und nicht mehr als 20 % ungeplante Blutungen (Zwischenblutungen) während des Zyklus auftreten, wurden in einer unverblindeten, multizentrischen, randomisierten Phase- II-Studie⁷ vier Wirkstoffkombinationen miteinander verglichen: 15 mg bzw. 20 mg E4 kombiniert mit 3 mg Drospirenon (DRSP) oder 150 μg Levonorgestrel (LNG) im 24/4 Anwendungsschema.

Als Referenz diente die Kombination von Estradiolvalerat mit Dienogest (E2V/DNG), da diese wie E4 ein natürliches Östrogen enthält. Aufgrund von Hinweisen auf ein besser bewertetes Wohlbefinden, eine höhere Behandlungszufriedenheit der Anwenderinnen sowie eine überlegene Akzeptanz der verschiedenen getesteten Kombinationen hat sich die Kombination 15 mg E4/DRSP gegenüber 20 mg E4/LNG durchgesetzt.⁷ 15 mg E4-Monohydrat entsprechen der Wirkstoffkonzentration von 14,2 mg E4.

Die kontrazeptive Wirksamkeit von Drovelis^® unterscheidet sich nach den bisher vorliegenden Studiendaten nicht im Vergleich zu anderen Einphasenpräparaten. Der tatsächliche Pearl-Index für das neue Kombinationspräparat lag nach einem Jahr bei 0,44 und die kontrazeptive Wirksamkeit bei 99,5 Prozent. Dies geht aus den Daten der multizentrischen, unverblindeten Phase-III-Zulassungsstudie mit 1.553 Frauen zwischen 18 und 50 Jahren hervor.^5,8 Während der 12-monatigen Untersuchung zeigte das Kontrazeptivum eine gute Zykluskontrolle: Mehr als 93 Prozent der Frauen berichteten über regelmäßige Abbruchblutungen. Die mediane Blutungsdauer lag bei 4-5 Tagen, 48 Prozent der Blutungen wurden als Schmierblutungen eingestuft. Das Nebenwirkungsprofil von Drovelis^® ist mit herkömmlichen hormonellen Kombinationskontrazeptiva vergleichbar.⁸

Ergebnisse einer dreiarmigen, randomisierten kontrollierten Phase-II-Studie, welche die Auswirkungen auf die Hämostase, die endokrine Funktion sowie die Parameter des Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels untersuchte, weisen darauf hin, dass die Kombination 15 mg E4/3 mg DRSP einen geringeren Effekt auf hämostatische Parameter hat als die Kombinationen 30 μg EE/150 μg LNG und 20 μg EE/3 mg DRSP. Bezogen auf die APC-Resistenz wurden jeweilige Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von 30 %, 165 % und 219 % beobachtet.

Dies ist möglicherweise auf das niedrige estrogene Potential von Estetrol im Vergleich zu EE zurückzuführen, ebenso der mäßige Anstieg von SHBG gegenüber dem Ausgangswert (E4/DRSP +55 %, EE/LNG + 74 % und EE/DRSP +251 %). Die Auswirkungen auf den Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel waren gering und klinisch nicht von Bedeutung.^9,10 Unabhängig von der bioidentischen Estrogenkomponente gelten für Drovelis^® die gleichen Gegenanzeigen und Warnhinweise wie auch für EE-haltige Kombinationspräparate, da epidemiologische Daten üblicherweise erst einige Jahre nach Markteinführung eines neuen Präparates zur Verfügung stehen.

Gemäß den Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) starten die Post-Marketing-Studien regulär nach der Markteinführung von Drovelis^®. Die aktuellen Studiendaten bestätigen, dass die neue Pille mit bioidentischem Estrogen sehr gut den Entscheidungskriterien für ein Verhütungsmittel – das heißt hohe Verhütungssicherheit, gute Zyklusstabilität sowie Anwenderinnenzufriedenheit – entspricht.

¹ Gurpide E, Schwers J, Welch MT, Vande Wiele RL, Lieberman S. Fetal and maternal metabolism of estradiol during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1966;26(12):1355-65.
² Zucconi G, Lisboa BP, Simonitsch E, Roth L, Hagen AA, Diczfalusy E. Isolation of 15-alphahydroxy-oestriol from pregnancy urine and from the urine of newborn infants. Acta Endocrinol (Copenh). 1967;56(3):413-23.
³ Archer DF, et al. Contraception. Drospirenone-only oral contraceptive: results from a multicenter noncomparative trial of efficacy, safety and tolerability. 2015 Nov;92(5):439-44.
⁴ Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, DICZFALUSY E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:47-58.
⁵ Drovelis^® Fachinformation. Gedeon Richter, Stand 05/2021.
⁶ Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:64-8.
⁷ Apter, D. et al. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA). Contraception 94, 366–73 (2016).
⁸ Gemzell-Daniellson, K. et al. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern, and safety in Europe and Russia. BJOG doi:10.1111/1471-0528.16840
⁹ Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020; 102:396-402.
¹⁰ Klipping, C. et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021; 103:213-221.

Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Drospirenon, Estetrol. Zusammensetzung: Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 3 mg Drospirenon und Estetrol-Monohydrat entsprechend 14,2 mg Estetrol. Die weißen Placebo-Tabletten enthalten keine Wirkstoffe. Sonst. Bestandteile: Tablettenkern: Lactose- Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (E470b). Wirkstoffhalt. Tabletten zusätzlich: Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon K30. Filmüberzug: Hypromellose (E464), Hydroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), Baumwollsamenöl hydriert, Titandioxid (E171). Wirkstoffhalt. Tabletten zusätzlich: Eisen(III)-oxid (E172). Anwendungsgebiet: Orale Kontrazeption. Gegenanzeigen: Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) oder eine arterielle Thromboembolie (ATE), bestehende o. vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben, schwere Niereninsuffizienz o. akutes Nierenversagen, bestehende o. vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne), bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren, nicht abgeklärte vaginale Blutungen, Überempfindlichkeit gg. d. Wirkstoffe o. einen d. sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Gemütserkrankungen und –störungen, Libidostörung, Kopfschmerzen, Abdominalschmerz, Übelkeit, Akne, Brustschmerzen, Metrorrhagie, vaginale Blutungen, Dysmenorrhö, Menorrhagie, Gewichtsschwankung. Gelegentlich: Pilzinfektion, Vaginalinfektion, Harnwegsinfektion, Appetitstörung, Depression, Angststörung, Schlaflosigkeit, emotionale Erkrankung, Stress, Migräne, Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz, Hitzewallung, Bauch aufgetrieben, Erbrechen, Diarrhö, Alopezie, Hyperhidrosis, Hauterkrankungen, Rückenschmerzen, anomale Abbruchblutung, Schwellung der Brust, Vulvovaginalerkrankung, vaginaler Ausfluss, prämenstruelles Syndrom, Raumforderung in der Brust, Uterusspasmus, Uterusblutung, Menometrorrhagie, Dyspareunie, Ermüdung, Ödem, Brustkorbschmerz, Gefühl anomal(am Verabreichungsort), Leberenzyme erhöht, Lipide anomal. Selten: Mastitis, Fibroadenom der Brustdrüse, Überempfindlichkeit, Hyperkaliämie, Flüssigkeitsretention, Nervosität, Amnesie, Sehverschlechterung, Sehen verschwommen, trockenes Auge, Vertigo, Hypertonie, Venenthrombose, Thrombophlebitis, Hypotonie, Varizen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Kolitis, gastrointestinale Motilitätsstörung, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit, Lippe geschwollen, Dermatitis, Pigmentierungsstörung, Hirsutismus, Seborrhö, Pruritus, Schwellung des Gesichts, Urtikaria, Hautverfärbung, Muskelspasmen, Gliederbeschwerden, Gelenkschwellung, Schmerzen in einer Extremität, Blasenspasmus, Uringeruch anomal, Extrauteringravidität, Ovarialzyste, Laktationsstörungen, Erkrankung des Endometriums, dysfunktionelle Uterusblutung, Beckenschmerz, Erkrankung der Brustwarzen, Brustverfärbung, Blutung beim Koitus, Unwohlsein, Schmerzen, Hyperthermie, Blutdruck erhöht, Nierenfunktionstest anomal, Kalium im Blut erhöht, Glucose im Blut erhöht, Hämoglobin erniedrigt, Ferritin im Serum erniedrigt, Blut im Urin. Warnhinweis: Enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Zulassungsinhaber: Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19-21., 1103 Budapest, Ungarn. Örtlicher Vertreter: Gedeon Richter Pharma GmbH, Ettore-Bugatti-Straße 6 –14, 51149 Köln. Stand der Information: Mai 2021.