NEUE ÄRA FÜR DIE PILLE?

Drovelis^® unterscheidet sich von den bisher angebotenen Kombinationspillen in der Estrogenkomponente. Kamen bislang entweder Ethinylestradiol (EE) oder Estradiol (E2) in der Kombination mit verschiedenen Gestagenen zum Einsatz, enthält das neue Kontrazeptivum bioidentisches Estetrol (E4), welches nur während der Schwangerschaft von der Leber des menschlichen Fötus produziert wird.^2,3 Für Drovelis^® wird Estetrol auf pflanzlicher Basis hergestellt.⁴

Es unterscheidet sich von den anderen synthetischen und natürlichen Estrogenen durch seine chemische Struktur, woraus ein spezifisches endokrines und metabolisches Profil resultiert: Estetrol hat einen einfachen Stoffwechselweg und wirkt selektiv in verschiedenen Geweben. Das niedrig potente Estrogen bindet im Gegensatz zu den meisten Estrogenen nicht mit hoher Affinität an das Plasma-Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG)^5,6 und wird nicht über das Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert – es zeigt nur begrenzte Auswirkungen auf die wichtigsten CYP-Enzyme.⁷

Daher könnte es im Vergleich zu anderen Estrogenen weniger Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweisen. Ein weiterer Vorteil von Estetrol: seine verlängerte Eliminationshalbwertszeit gewährt stabile Hormonspiegel mit einer langen Wirkdauer.⁸

Auf der Suche nach einem geeigneten Gestagen-Partner für Estetrol zeigten die Kombinationen 15 mg E4/3 mg DRSP (Drospirenon) und 20 mg E4/150 μg LNG (Levonorgestrel) sehr gute Blutungsdaten im Vergleich zu E2V (Estradiolvalerat)/DNG (Dienogest). Ziel war es, eine Dosiskombination zu finden, bei der in Zyklus 6 nicht mehr als 20 % der monatlichen Abbruchblutungen ausbleiben und nicht mehr als 20 % ungeplante Blutungen (Zwischenblutungen) während des Zyklus auftreten. Dies erreichten zwei E4-Kombinationen, nämlich 15 mg E4/DRSP und 20 mg E4/LNG.

Aufgrund eines besser bewerteten Wohlbefindens, einer höheren Behandlungszufriedenheit der Anwenderinnen sowie einer überlegenen Akzeptanz der verschiedenen getesteten Kombinationen war 15 mg E4/DRSP gegenüber der 20 mg E4/LNG-Kombination überlegen. Der Kombinationspartner Drospirenon besitzt gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und leicht antimineralokortikoide Eigenschaften und bietet eine gute kontrazeptive Sicherheit.^9,1 Drospirenon zeigt keine estrogene, glukokortikoide oder antiglukokortikoide Aktivität. Damit ist dieses Gestagen pharmakologisch dem natürlichen Hormon Progesteron ähnlich.

Basis für die Zulassung von Drovelis^® in Europa ist die multizentrische, unverblindete Phase-III-Studie E4 Freedom* mit 1.553 gesunden, sexuell aktiven Frauen (BMI ≤ 35.0 kg/m2) zwischen 18 und 50 Jahren aus Europa und Russland.¹⁰ Die Teilnehmerinnen erhielten das neue Kombinationspräparat über ein Jahr (13 Zyklen in einem 24/4 Einnahmeschema, d. h. 24 wirkstoffhaltige Tabletten an den Tagen 1 bis 24 eines Zyklus, vier Placebo-Tabletten an den Tagen 25 bis 28).

Die Wirksamkeit wurde mittels Pearl-Index gemessen, welcher die Effektivität einer Verhütungsmethode durch die Zahl der Schwangerschaften bewertet, die auftritt, wenn 100 sexuell aktive Frauen ein Jahr lang mit einer Methode verhüten. Der tatsächliche Pearl-Index lag nach einem Jahr bei 0,44 und die kontrazeptive Wirksamkeit von Drovelis^® bei einer Anwendungsdauer von einem Jahr bei 99,6 Prozent. Das Kontrazeptivum wurde gut vertragen und zeigte eine gute Zykluskontrolle.

Während der 12-monatigen Untersuchung berichteten mehr als 93 Prozent der Frauen über regelmäßige Blutungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Metrorrhagie, Kopfschmerzen, Akne, vaginale Blutungen und Dysmenorrhö. Die positiven Eigenschaften von Estetrol in Kombination mit Drospirenon ergeben ein wirksames und aufgrund seines 24/4 Einnahmeschemas Anwenderinnen-freundliches Kontrazeptivum. Eine Pilleninnovation für Frauen von heute – eine möglicherweise neue Ära der oralen Verhütung sowohl für Anwenderinnen als auch ihre behandelnden Gynäkologinnen und Gynäkologen.

* Freedom = Female Response concerning Efficacy and safety of Estetrol/Drospirenone as Oral contraceptive in a Multicentric study

¹ Drovelis^®Fachinformation. Gedeon Richter, Stand 05/2021.
² Gurpide E, Schwers J, Welch MT, Vande Wiele RL, Lieberman S. Fetal and maternal metabolism of estradiol during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1966;26(12):1355-65.
³ Zucconi G, Lisboa BP, Simonitsch E, Roth L, Hagen AA, Diczfalusy E. Isolation of 15-alphahydroxy-oestriol from pregnancy urine and from the urine of newborn infants. Acta Endocrinol (Copenh). 1967;56(3):413-23.
⁴ Mithra Press Release. Mithra Signs Landmark Contract for Estelle^® in the United States with Mayne Pharma. Information published on October 1, 2019. Abrufbar unter: https://www.mithra.com/en/mithra-signs-landmark-contract-for-estelle-in-the-united-states-with-mayne-pharma
⁵ Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, DICZFALUSY E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:47-58.
⁶ Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:64-8.
⁷ Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, DICZFALUSY E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:47-58 und Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:64-8.
⁸ Coelingh Bennink HJ, Foidart JM. Estetrol, a Fetal Steroid for the Treatment of Adults. Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology Online. 2015;4:399-401.
⁹ Archer DF, et al. Contraception. 2015 Nov;92(5):439-44.
¹⁰ Poster presented at the 19th World Congress of the International Society of Gynecological Endorcrinology, 2020 December 2-5, Virtual Congress.

Pflichttext
Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Drospirenon, Estetrol. Zusammensetzung: Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 3 mg Drospirenon und Estetrol-Monohydrat entsprechend 14,2 mg Estetrol. Die weißen Placebo-Tabletten enthalten keine Wirkstoffe. Sonst. Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (E470b). Wirkstoffhalt. Tabletten zusätzlich: Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon K30. Filmüberzug: Hypromellose (E464), Hydroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), Baumwollsamenöl hydriert, Titandioxid (E171). Wirkstoffhalt. Tabletten zusätzlich: Eisen(III)-oxid (E172). Anwendungsgebiet: Orale Kontrazeption. Gegenanzeigen: Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) oder eine arterielle Thromboembolie (ATE), bestehende o. vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben, schwere Niereninsuffizienz o. akutes Nierenversagen, bestehende o. vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne), bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren, nicht abgeklärte vaginale Blutungen, Überempfindlichkeit gg. d. Wirkstoffe o. einen d. sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Gemütserkrankungen und –störungen, Libidostörung, Kopfschmerzen, Abdominalschmerz, Übelkeit, Akne, Brustschmerzen, Metrorrhagie, vaginale Blutungen, Dysmenorrhö, Menorrhagie, Gewichtsschwankung. Gelegentlich: Pilzinfektion, Vaginalinfektion, Harnwegsinfektion, Appetitstörung, Depression, Angststörung, Schlaflosigkeit, emotionale Erkrankung, Stress, Migräne, Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz, Hitzewallung, Bauch aufgetrieben, Erbrechen, Diarrhö, Alopezie, Hyperhidrosis, Hauterkrankungen, Rückenschmerzen, anomale Abbruchblutung, Schwellung der Brust, Vulvovaginalerkrankung, vaginaler Ausfluss, prämenstruelles Syndrom, Raumforderung in der Brust, Uterusspasmus, Uterusblutung, Menometrorrhagie, Dyspareunie, Ermüdung, Ödem, Brustkorbschmerz, Gefühl anomal(am Verabreichungsort), Leberenzyme erhöht, Lipide anomal. Selten: Mastitis, Fibroadenom der Brustdrüse, Überempfindlichkeit, Hyperkaliämie, Flüssigkeitsretention, Nervosität, Amnesie, Sehverschlechterung, Sehen verschwommen, trockenes Auge, Vertigo, Hypertonie, Venenthrombose, Thrombophlebitis, Hypotonie, Varizen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Kolitis, gastrointestinale Motilitätsstörung, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit, Lippe geschwollen, Dermatitis, Pigmentierungsstörung, Hirsutismus, Seborrhö, Pruritus, Schwellung des Gesichts, Urtikaria, Hautverfärbung, Muskelspasmen, Gliederbeschwerden, Gelenkschwellung, Schmerzen in einer Extremität, Blasenspasmus, Uringeruch anomal, Extrauteringravidität, Ovarialzyste, Laktationsstörungen, Erkrankung des Endometriums, dysfunktionelle Uterusblutung, Beckenschmerz, Erkrankung der Brustwarzen, Brustverfärbung, Blutung beim Koitus, Unwohlsein, Schmerzen, Hyperthermie, Blutdruck erhöht, Nierenfunktionstest anomal, Kalium im Blut erhöht, Glucose im Blut erhöht, Hämoglobin erniedrigt, Ferritin im Serum erniedrigt, Blut im Urin. Warnhinweis: Enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Zulassungsinhaber: Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19-21., 1103 Budapest, Ungarn. Örtlicher Vertreter: Gedeon Richter Pharma GmbH, Ettore-Bugatti-Straße 6 –14, 51149 Köln. Stand der Information: Mai 2021.